La partie-cycle de la 1199 Panigale représente une grande innovation : divers composants ont été intégrés pour obtenir un élément unique, compact et léger, qui exalte la posture du pilote en perfectionnant la position de conduite. La structure monocoque, moulée en aluminium pour en augmenter les caractéristiques de résistance, utilise le moteur Superquadro comme élément structural et contribue à réduire de 5 kg le poids total de la nouvelle moto. Le cadre monocoque est fixé directement à la culasse du moteur et sa partie avant abrite deux bagues en aluminium dans lesquelles sont insérés les roulements de la colonne de direction. Outre qu'il fait office de cadre, le monocoque fait aussi office de boîte à air, en contribuant de manière significative à la réduction du poids total de la moto. Il abrite le filtre à air, les corps à papillons ainsi que le circuit carburant avec les injecteurs, qui exploitent le fond du réservoir en aluminium, allégé de 1,9 kg par rapport à celui de la 1198, comme couvercle de fermeture.